HYBRIGENICS

Inecalcitol

Leucémie Myéloïde Aiguë +

Etude clinique de Phase II à la fois en France et aux Etats-Unis

Hybrigenics a reçu l’autorisation d’entreprendre une étude clinique de Phase II de l’inécalcitol en double aveugle contre placebo chez des patients âgés ou fragiles atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en France par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et aux Etats-Unis par la « Food and Drug Administration » américaine.

L’objectif de l’essai clinique est de cibler les patients âgés ou fragiles qui ne pourraient pas supporter la chimiothérapie standard et qui ne peuvent recevoir que des cycles de perfusions intraveineuses de décitabine (Dacogen®, Johnson & Johnson) tous les mois. En association avec ce traitement, les patients recevront de l’inécalcitol par voie orale ou un placebo. Le critère principal sera la survie globale. Le nombre total prévu de 110 patients à recruter est déterminé afin d’avoir une puissance statistique suffisante pour avérer une éventuelle efficacité sur la mortalité. Le Professeur O. Hermine, Chef du Service Hématologie de l’Hôpital Necker à Paris est l’investigateur principal en France et le Professeur J. Cortes, Chef des Sections pour la LMA et pour la leucémie myéloïde chronique au sein du Département des Leucémies, du Centre contre le Cancer MD Anderson de l’Université du Texas, à Houston, est l’investigateur principal aux Etats-Unis.

Résultats pré-cliniques

L’inécalcitol est 1000 fois plus puissant in vitro que le métabolite actif de la vitamine D pour inhiber la croissance de lignées cellulaires de LMA humaines, stimuler leur différenciation en un type cellulaire myéloïde fonctionnel plus mature, et pour induire leur mort programmée (apoptose). Par ailleurs, dans un modèle in vivo de LMA induite génétiquement chez la souris, le traitement par inécalcitol a permis de retarder significativement l’apparition de la maladie.
De plus, l’association in vitro de l’inécalcitol avec la décitabine (Dacogen®, Johnson & Johnson) a engendré une activité sur les lignées cellulaires de LMA humaines plus puissante que l’addition des effets individuels de chaque produit utilisé seul. La même synergie a été observée dans des modèles in vivo de LMA chez des souris traitées par l’un, l’autre ou les deux produits ensemble.

Le mécanisme moléculaire à la base de cette synergie a été élucidé : la décitabine « démasque » le gène codant pour les récepteurs de la vitamine D (en diminuant la méthylation de sa région promotrice). En conséquence, un plus grand nombre de récepteurs de la vitamine D sont exprimés et disponibles être activés par l’inécalcitol.

Description de la maladie

La LMA est devenue récemment la forme de leucémie la plus fréquente et représente environ 38% de tous les cas de leucémie. Son incidence a commencé à croître ces derniers temps en raison de ce qu’on appelle des cas « secondaires » de LMA, apparaissant plusieurs années après le traitement efficace d’un premier cancer d’un autre type. On estime à près de 20 830 les nouveaux cas de LMA diagnostiqués chaque année aux Etats-Unis (Cancer Facts & Figures, 2015), à 18 500 en Europe (Groupe de travail RARECARE, 2012) et à 120 000 dans le monde entier (Globocan, 2012). La LMA est une maladie officiellement reconnue comme orpheline aux Etats-Unis, en Europe et au Japon.

La LMA est un cancer qui touche le sang et la moelle osseuse. Elle est caractérisée par une surproduction de globules blancs immatures appelés myéloblastes dont la vitesse de prolifération augmente rapidement. Ces cellules envahissent la moelle osseuse l’empêchant de produire les cellules normales du sang. Elles peuvent aussi se déverser dans le flux sanguin et circuler dans tout le corps. En raison de leur immaturité, les myéloblastes sont incapables de prévenir ou de combattre les infections. Par ailleurs, la diminution des taux sanguins de globules rouges et de plaquettes produits par la moelle osseuse entraîne une anémie et un défaut de coagulation favorisant les saignements ou hématomes.

La LMA peut survenir à tout âge mais se rencontre plus fréquemment chez les adultes de plus de 60 ans. Le traitement doit être mis en œuvre sans délai après le diagnostic car la maladie progresse très vite. La chimiothérapie est la modalité de traitement la plus courante ; à l’occasion, une greffe de moelle osseuse peut être pratiquée. Malgré ces traitements existants, la LMA est la leucémie pour laquelle le taux de survie à 5 ans est le plus faible : 25% aux Etats-Unis et 19% en Europe.


Leucémie Myéloïde Chronique +

Etude clinique de Phase II en cours en France

Hybrigenics conduit actuellement en France une étude clinique de Phase II de l’inécalcitol sur des patients atteints de laucémie myéloïde chronique (LMC) déjà sous traitement oral par imatinib (Glivec®) depuis plus de deux ans, mais présentant encore une maladie résiduelle attestée par le biomarqueur sanguin spécifique de la LMC appelé BCR-ABL. Le critère principal de l’étude est de réduire davantage le niveau de ce biomarqueur BCR-ABL d’un facteur 10, voire en-dessous de la limite de détection, ce qui pourrait être le signe d’une guérison potentielle. L’objectif est de recruter 54 patients qui seront traités pendant un an avec l’association orale d’inécalcitol et d’imatinib. L’étude est coordonnée par le Pr. H.-A. Johnson-Ansah du CHU de Caen.

Résultats pré-cliniques

L’inécalcitol inhibe la prolifération des cellules souches et des progéniteurs de LMC isolés chez des patients au moment du diagnostic et cultivés in vitro, mais pas celle des cultures de cellules souches et des progéniteurs myéloïdes normaux isolés chez des volontaires sains. De plus, une forte synergie inhibitrice a été observée in vitro en association avec l’imatinib (Gleevec®, Novatis), le traitement de première génération de référence de la LMC. En revanche, la même association in vitro de l’inécalcitol et de l’imatinib n’a eu aucun effet inhibiteur sur les progéniteurs myéloïdes normaux. Le même type de synergie d’inhibition de la prolifération des cellules souches et des progéniteurs de LMC a été retrouvé entre l’inécalcitol et le dasatinib (Sprycel®, BMS) ou le nilotinib (Tasigna®, Novartis), deux autres inhibiteurs de la tyrosine-kinase Bcr-Abl de génération plus récente que l’imatinib.

L’inécalcitol seul a été testé sur des cultures in vitro de cellules souches de LMC prélevées chez un total de 18 patients et a montré son propre effet d’inhibition, sans aucun inhibiteur Bcr-Abl associé, sur la prolifération de cultures cellulaires provenant de 15 patients sur 18. De plus, sous l’effet de l’inécalcitol seul in vitro, un panel de gènes caractéristiques de la différentiation des cellules souches de LMC en macrophages a été identifié. Ces gènes pourraient servir de biomarqueurs potentiellement prédictifs d’une réponse clinique à l’inécalcitol.

Description de la maladie

La leucémie myéloïde chronique est une forme de cancer qui prend naissance dans la moelle osseuse, puis gagne le sang et envahit d’autres parties du corps, comme la rate. La LMC évolue lentement au début mais, sans traitement, dégénère en phases aiguës (« blastiques ») parfois mortelles, avec anémie, troubles de la coagulation ou absence de défense contre les infections.
La LMC est une leucémie orpheline de l’adulte. Aux Etats-Unis, 6 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année et un total de 34 000 patients vivent actuellement avec la maladie ; le taux de survie à 5 ans est de 60% et environ 800 patients meurent de LMC chaque année (Cancer Facts & Figures, 2015). En Europe, l’incidence est de 1,02 nouveau cas par an pour 100 000 habitants (EuTOS, 2014). La LMC est reconnue réglementairement comme maladie orpheline en Europe, au Japon et aux Etats-Unis.
La LMC se caractérise par une surproduction de tous les types de globules blancs (sauf les lymphocytes) à partir d’une seule cellule souche initiale qui échappe à toute régulation. Chez tous les patients atteints de LMC, cette perte de contrôle cellulaire provient du même « échange de morceaux » de chromosomes (« translocation » entre les chromosomes numéros 9 et 22) qui produit un gène de fusion appelé BCR-ABL. La protéine Bcr-Abl issue de ce gène est une tyrosine-kinase hyperfonctionnelle qui stimule en continu la prolifération cellulaire. Les inhibiteurs de la tyrosine-kinase Bcr-Abl, tels que l’imatinib (Glivec®), sont utilisés comme médicaments pour traiter la LMC, et les produits de transcription du gène BCR-ABL comme biomarqueurs de la concentration sanguine résiduelle des cellules de LMC.


Leucémie Lymphoïde Chronique +

Résultats cliniques

L'effet bénéfique de la vitamine D sur l'évolution de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) a été établi récemment. Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de LLC et souffrant d'un déficit en vitamine D ont un risque de mortalité deux fois plus élevé dans les 3 ans suivant le diagnostic que ceux ayant un taux de vitamine D normal. De plus, une étude a montré que l'administration de vitamine D par voie orale chez un patient souffrant de LLC peut fortement diminuer son taux de lymphocytes leucémiques circulants.

Dans ce contexte, une étude clinique pilote de Phase II a été menée avec l'inécalcitol administré par voie orale à 21 patients atteints de LLC, ne nécessitant pas encore de traitement par immuno-chimiothérapie mais à risque élevé de progression de la maladie. Aucun effet n'a été observé chez 10 patients; en revanche, le taux de lymphocytes tumoraux circulant dans le sang a été stabilisé chez 10 patients et totalement normalisé chez un autre patient.

Description de la maladie


La LLC est la deuxième forme de leucémie la plus fréquente et représente environ 30% de tous les cas nouvellement diagnostiqués. On estime à près de 4500 par an les nouveaux cas en France (Francim 2013), 15000 aux Etats-Unis (American Cancer Facts & Figures 2015) et 105000 dans le monde entier (Globocan 2012).

Les patients souffrant de LLC présentent une accumulation de lymphocytes monoclonaux (globules blancs mononucléés) par défaut de mort cellulaire. Au cours du temps, ces lymphocytes s'accumulent dans le système lymphatique et entraînent l'hypertrophie des ganglions lymphatiques. Ils peuvent aussi envahir la moelle osseuse, là où sont normalement produites les cellules du sang, réduisant ainsi le nombre de globules blancs normaux, de globules rouges ou de plaquettes dans le sang. La LLC demeure une maladie incurable, les traitements actuels visent à ralentir sa progression et à en contrôler les symptômes. La LLC est une maladie reconnue comme orpheline aux Etats-Unis, en Europe et au Japon.

 

 

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Cancer de la prostate +

Résultats cliniques

Une étude de Phase IIa de l'inécalcitol chez 54 patients atteints de cancer de la prostate hormono-résistant a été effectuée dans cinq centres en France, et coordonnée par le Service d'oncologie de l'Hôpital Georges Pompidou à Paris. Cette étude visait à identifier la dose maximale tolérée (DMT) de l'inécalcitol à utiliser en association avec la chimiothérapie de référence, le Taxotère® (docetaxel).

Outre une très bonne tolérance à la DMT de 4mg/jour, l'inécalcitol en association avec le Taxotère® a montré une forte présomption d'efficacité avec 85% des patients qui ont vu leurs taux de PSA (antigène spécifique de la prostate – un marqueur de diagnostic de la maladie et de réponse au traitement) diminuer d'au moins 30% durant les 3 premiers mois du traitement. A titre de comparaison, les études utilisées pour l'enregistrement du Taxotère® ont rapporté que 67% des patients traités avec le Taxotère® seul voient leur taux de PSA diminuer selon les mêmes critères. De plus, ce niveau de réponse est bien supérieur à ceux publiés pour d'autres produits testés en association avec le Taxotère® pour le cancer de la prostate hormono-résistant.

Description de la maladie

Le cancer de la prostate est de croissance lente dont on guérit par chirurgie si le diagnostic est précoce et la tumeur localisée. Malheureusement, la dissémination peut être rapide au-delà de la prostate, avant le diagnostic, ce qui justifie des traitements au long cours après la chirurgie initiale qui n'est pas curative. Avec plus de 520 000 nouveaux cas de cancer de la prostate en 2011 dans les pays dits développés, il est le cancer le plus fréquent chez l'homme et constitue la deuxième cause de mortalité par cancer après le cancer du poumon. En règle générale, le traitement du cancer de la prostate comprend une phase de traitement hormonal qui est efficace dans 80% des cas mais qui ne fait que limiter la croissance de la tumeur. Dans 20% des cas, le cancer recommencera à croître malgré un traitement hormonal, il sera appelé hormono-résistant et nécessitera un traitement par chimiothérapie.

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Mécanisme d'action +

Découverte pour son rôle majeur dans la régulation de l'absorption du calcium par l'intestin, son stockage sous forme minérale dans les os, et sa réabsorption par les reins, la vitamine D régule de nombreuses autres fonctions biologiques impliquées dans la prolifération, la différentiation ou la mort des cellules, l'inflammation ou les réactions immunitaires. Pour cette raison, le rôle de la vitamine D peut être invoqué dans une grande variété de maladies.

Comme on peut le voir dans le schéma ci-dessous, le calcitriol (1,25(OH)2D3 - la forme active naturelle de la vitamine D) circule dans le corps lié à la protéine de liaison de la vitamine D, qui le protège contre la dégradation. En entrant dans la cellule, le calcitriol se dissocie de la protéine de liaison puis pénètre dans le noyau de la cellule où il se lie au récepteur de la vitamine D (VDR) qui lui-même se lie alors au récepteur rétinoïde X (RXR). Ce complexe calcitriol/VDR/RXR se fixe ensuite sur des séquences d'ADN, appelées éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), qui stimulent ou inhibent l'expression de certains gènes. Les nombreux gènes régulés par les VDRE sont impliqués dans de multiples fonctions biologiques (régulation du calcium, prolifération cellulaire, apoptose, différentiation cellulaire, inflammation, immunomodulation…).



Reproduit de Davis and Milner: J Nutrigenet Nutrigenomics 2011;4:1–11


L'inécalcitol agit lui aussi en se liant aux récepteurs de la vitamine D mais certaines de ses propriétés diffèrent de celles du calcitriol. L'inécalcitol ne se lie pas à la protéine de liaison à la vitamine D, il pénètre rapidement dans les cellules sans accumulation dans le système sanguin et présente donc une demi-vie optimisée pour un usage thérapeutique. La liaison du VDR avec l'inécalcitol s'effectue dans une conformation différente de celle avec le calcitriol, le complexe inécalcitol/VDR/RXR ne se lie donc pas avec tous les autres VDRE ou se lie avec des affinités différentes de celles du complexe calcitriol/VDR/RXR. La régulation des gènes par l'inécalcitol est donc différente de celle exercée par le calcitriol. A titre d'exemple, l'inécalcitol diminue plus l'expression des gènes cyclin D1 et cyclin C et favorise l'expression des gènes p21 et p27 que le calcitriol, ces quatre gènes jouent des rôles clés dans la progression du cycle cellulaire.


Références scientifiques +

Inécalcitol

Cette section répertorie les références scientifiques concernant l'inécalcitol, aussi connu sous le nom TX522. Elle ne contient aujourd'hui aucune référence en français, mais vous pouvez consulter toutes les références en anglais sur la version anglaise de notre site.

Vitamine D

Cette section propose des revues scientifiques récentes concernant la vitamine D. Elle ne contient aujourd'hui aucune référence en français, mais vous pouvez consulter toutes les références en anglais sur la version anglaise de notre site.