Leucémie Myéloïde Aiguë

Etude clinique de Phase II en cours en France et aux Etats-Unis

Hybrigenics Pharma a lancé en France et aux Etats-Unis une étude clinique de Phase II de l’inécalcitol en double aveugle chez des patients âgés ou fragiles atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) non-éligibles à la chimiothérapie standard. Tous les patients reçoivent des cycles de perfusions intraveineuses de décitabine en association avec l’administration orale de comprimés soit d’inécalcitol, soit de placebo.

Le critère principal est la survie globale. Le nombre total prévu de patients à recruter est fixé à 110 afin d’avoir une puissance statistique suffisante pour avérer une éventuelle efficacité sur la mortalité. Le Professeur O. Hermine, Chef du Service Hématologie de l’Hôpital Necker à Paris est l’investigateur principal en France et le Professeur J. Cortes, Chef des Sections des Leucémies Myéloïdes du Département des Leucémies, du Centre contre le Cancer MD Anderson de l’Université du Texas, à Houston, est l’investigateur principal aux Etats-Unis.

Résultats pré-cliniques

L’inécalcitol est 3 à 10 fois plus puissant que le métabolite actif responsable de l’activité de la vitamine D pour inhiber la croissance de lignées cellulaires de LMA humaines, stimuler leur différenciation en un type cellulaire myéloïde fonctionnel plus mature, et pour induire leur mort programmée (apoptose). Par ailleurs, dans un modèle in vivo de LMA induite génétiquement chez la souris, le traitement par inécalcitol a permis de retarder significativement l’apparition de la maladie.

De plus, l’association in vitro de l’inécalcitol avec la décitabine, un agent hypo-méthylant, a engendré une activité sur les lignées cellulaires de LMA humaines plus puissante que l’addition des effets individuels de chaque produit utilisé seul. La même synergie a été observée dans des modèles in vivo de LMA chez des souris traitées par l’un, l’autre ou les deux produits ensemble.

Le mécanisme moléculaire à la base de cette synergie a été élucidé : la décitabine « démasque » le gène codant pour les récepteurs de la vitamine D (en diminuant la méthylation de sa région promotrice). En conséquence, un plus grand nombre de récepteurs de la vitamine D sont exprimés et disponibles pour être activés par l’inécalcitol.

Découvrez en vidéo le mécanisme d'action de l'inécalcitol dans la LMA.

Description de la maladie

La LMA est devenue récemment la forme de leucémie la plus fréquente et représente environ un tiers de tous les cas de leucémies. Son incidence a commencé à croître ces derniers temps en raison de ce qu’on appelle des cas « secondaires » de LMA, apparaissant plusieurs années après le traitement efficace d’un premier cancer d’un autre type. Aux Etats-Unis en 2016, 19.950 nouveaux cas ont été diagnostiqués, un total d’au moins 40.300 patients vivaient avec la maladie et environ 10.430 sont morts de LMA ; le taux de survie à 5 ans est de 26% (LLS Cancer Facts & Figures, 2016). Le nombre annuel de nouveaux cas est estimé à 2.800 en France (Francim 2013), 18.500 en Europe (Groupe de travail RARECARE, 2012) et à 120.000 dans le monde entier (Globocan, 2012). La LMA est une maladie officiellement reconnue comme orpheline aux Etats-Unis, en Europe et au Japon.

La LMA est un cancer qui touche le sang et la moëlle osseuse. Elle est caractérisée par une surproduction de globules blancs immatures appelés myéloblastes dont la vitesse de prolifération augmente rapidement. Ces cellules envahissent la moëlle osseuse l’empêchant de produire les cellules normales du sang. Elles peuvent aussi se déverser dans le flux sanguin et circuler dans tout le corps. En raison de leur immaturité, les myéloblastes sont incapables de prévenir ou de combattre les infections. Par ailleurs, la diminution des taux sanguins de globules rouges et de plaquettes produits par la moelle osseuse entraîne une anémie et un défaut de coagulation favorisant les saignements ou hématomes.

La LMA peut survenir à tout âge mais se rencontre plus fréquemment chez les adultes de plus de 50 ans. Le traitement doit être mis en œuvre sans délai après le diagnostic car la maladie progresse très vite. La chimiothérapie est la modalité de traitement la plus courante ; à l’occasion, une greffe de moëlle osseuse peut être pratiquée. Malgré ces traitements existants, la LMA est la leucémie pour laquelle le taux de survie à 5 ans est le plus faible : 26% aux Etats-Unis et 19% en Europe.